Développement cortical et pathologie

Leader

Co-Leaders

Research center

17 rue du Fer à Moulin
75005 Paris

Institution

Inserm
Université Pierre et Marie Curie
ED515
Université Pierre et Marie Curie

Laboratory

Phone: 01 45 87 61 35
UMRS839

Mots clefs

genetic mouse model
neuropsychiatric disorders
cortical development
molecular and cellular mechanisms
epilepsy and intellectual disability
 

publications

Khalaf-Nazzal R, Stouffer MA, Olaso R, Muresan L, Roumegous A, Lavilla V, Carpentier W, Moutkine I, Dumont S, Albaud B, Cagnard N, Roest Crollius H, Francis F. Early born neurons are abnormally positioned in the doublecortin knockout hippocampus. Hum Mol Genet. 2016 Dec 22. pii: ddw370. doi:10.1093/hmg/ddw370.

Kielar M, Phan Dinh Tuy F, Bizzotto S, Lebrand C, de Juan Romero C, Poirier K, Oegema R, Mancini GM, Bahi-Buisson N, Olaso R, Le Moing AG, Boutourlinsky K, Boucher D, Carpentier W, Berquin P, Deleuze JF, Belvindrah R, Borrell V, Welker E, Chelly J, Croquelois A, Francis F. Mutations in Eml1 lead to ectopic progenitors and neuronal heterotopia in mouse and human. Nat Neurosci 2014 17:923-33.

Bahi-Buisson N, Souville I, Fourniol F, Toussaint A, Moores C, Houdusse A, Lemaitre J-Y, Poirier K, Khalaf-Nazzal R, Hully M,Leger PL, Elie C, Boddaert N, Beldjord C, Chelly, J, Francis, F. SBH-LIS European consortium. New insights into genotype-phenotype correlations for the DCX-related lissencephaly spectrum Brain 2013 136: 223-244. 

Moores CA, Perderiset M, Kappeler C, Kain S, Drummond D, Perkins SJ, Chelly J, Cross R, Houdusse A, Francis F. Distinct roles of doublecortin modulating the microtubule cytoskeleton. EMBO J 2006 25:4448 ? 4457.

Francis F, et al Doublecortin is a developmentally regulated, microtubule-associated protein expressed in migrating neurons. Neuron 1999 23:247-56.

Francis F, et al. A gene (PEX) with homologies to endopeptidases is mutated in patients with X-linked hypophosphatemic rickets.Nat Genet 1995 11:130-136.

Fields of research

Neurogenetics / neurodevelopment

Research Theme

Nos projets de recherche se concentrent sur l’étude de trois protéines affectées par des mutations dans le cadre de malformations cérébrales ou d’anomalies corticales plus subtiles chez l’homme. Les malformations corticales ou des anomalies plus subtiles constituent une cause fréquente d’épilepsie résistante aux traitements, de déficience intellectuelle et de troubles neuropsychiatriques. Les défauts corticaux peuvent résulter d’anomalies de prolifération, de migration et/ou de connectivité neuronale. Nos études sont concentrées sur les trois protéines Eml1, Caspr2 et Dcx, comme points d’entrée pour mieux comprendre le développement cortical normal et sa physiopathologie. Nous avons identifié des mutations de la protéine Eml1, impliquée dans la dynamique des microtubules, dans des cas d’hétérotopies sous-corticales sévères, avec une localisation anormale de neurones dans la substance blanche. Cependant son rôle dans le développement cortical est actuellement inconnu. Nous étudions les fonctions d’Eml1 dans les progéniteurs neuronaux de souris, dans le but d’identifier de nouveaux mécanismes conduisant à l’hétérotopie. Des mutations de Caspr2, une protéine d’adhérence, ont été identifiées dans un large spectre de maladies incluant l’épilepsie et l’autisme. Le rôle de la protéine Caspr2 dans l’organisation des nœuds de Ranvier est bien caractérisé mais ses fonctions neurodéveloppementales ont été peu étudiées. Cette dernière pourrait jouer un rôle essentiel dans les propriétés adhésives des neurones en migration et au cours de la formation des synapses au niveau du segment initial, hypothèses que nous testons. Nous étudions également les conséquences des mutations identifiées chez les patients sur ces fonctions. DCX, une protéine associée aux microtubules, est mutée dans des cas d’hétérotopies et d’anomalies sévères de gyration du cerveau telles que les lissencéphalies. Les souris inactivées pour Dcx constituent un excellent modèle pour étudier les problèmes de connectivité et l’hyperexcitabilité des neurones, associés à des défauts de migration, à l’épilepsie et à des anomalies de comportement. L’étude des souris mutantes et des mutations identifiées chez les patients (en collaboration avec des cliniciens) pour ces trois protéines devrait apporter des informations nouvelles sur les causes et les conséquences des anomalies de localisation et de connectivité neuronales associées aux malformations corticales et aux maladies neuropsychiatriques.

Etudiants ENP

Ana UZQUIANO