A l'origine des Maladies Psychiatriques: Des problèmes de connexion dans les réseaux neuronaux du cerveau?

* Equipe Régulation Moléculaire de la Synaptogenèse chez la souris (UMR 7241 - U1050, Collège de France) dirigée par Fekrije Selimi.

Membres de l'équipe:

Alessia Usardi
Keerthana Iyer
Séverine Sigoillot
Maëva Talleur

Les pathologies mentales ou psychiatriques affectent  environ 25% de la population. Parmi les plus connues, on retrouve le trouble bipolaire, la schizophrénie, l’autisme, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles alimentaires, les phobies ou encore l’anxiété généralisée. Certaines de ces maladies sont des maladies neurodéveloppementales, c’est-à-dire qu’elles sont dues à des problèmes qui surviennent lors de la formation du cerveau. Le cerveau est constitué de plus de 100 milliards de neurones. Ces neurones sont de types très différents les uns des autres, et doivent être correctement connectés entre eux pour que le cerveau fonctionne normalement.

Les réseaux formés par les neurones peuvent être comparés au réseau de transports en commun d'Ile-de-France, où les lignes de métro, bus, tram, RER et Transilien sont organisées et connectées de façon précise, afin de permettre aux usagers de se déplacer d'un point A à un point B (fig. 1A). Chaque réseau neuronal, comme chaque moyen de transport, contrôle des fonctions spécifiques: par exemple la vision, l’olfaction, l’apprentissage, la locomotion, etc. Un type de neurone donné pourra être comparé à une ligne du métro qui part d’un terminus pour arriver à un autre tout en étant connectée à d'autres lignes et types de transport, comme la ligne 1 qui se connecte au RER C à la station Porte Maillot ou au Tram 2 à la Défense. Chaque connexion entre les différentes lignes est comparable à une synapse, qui est la zone de contact fonctionnelle entre deux neurones, et où ont lieu les échanges d'informations (Fig 1B). Ces zones de contact sont constituées de molécules que l’on peut comparer aux panneaux qui indiquent spécifiquement comment chaque ligne est connectée avec une autre, et comment arriver à destination (Fig. 1C). Des études récentes ont montré que des modifications de ces molécules sont impliquées dans l'apparition de maladies psychiatriques, telles que l’autisme ou la schizophrénie. 

COMMENT TROUVER LES MOLECULES QUI PERMETTENT DE FORMER UN FORMER UN RESEAU NEURONAL FONCTIONNEL ?

Il semble que lorsque certaines informations sur le plan de construction du réseau sont modifiées, des troubles psychiatriques peuvent apparaître. Pour le vérifier, il s’agit d’identifier les molécules de chaque type de neurone au cours de la construction du cerveau. Il faut pour cela étudier chaque type de neurone individuellement. La technique de bacTRAP, couplant ingénierie génétique chez la souris et biochimie, nous permet de «pêcher» toute la signalisation présente dans un type de neurone (Fig. 2).



LES MOLECULES DE SIGNALISATION SONT-ELLES FONDAMENTALES POUR LA FORMATION D'UN RESEAU NEURONAL ? 

Une fois identifiée toute la signalisation d’un type neuronal, il s’agit de comprendre le rôle de chacune des molécules qui la composent. Pour cela, on peut supprimer la production d’une molécule particulière par des manipulations génétiques, et en observer les conséquences sur la formation des réseaux neuronaux. Par exemple, l’équipe dirigée par F. Selimi* a utilisé cette approche pour comprendre la fonction de la molécule BAI3 (Brain Angiogenesis Inhibitor 3). Lorsque cette molécule est absente, on observe que la forme et la connectivité des neurones sont profondément perturbées (Fig. 3 et 4). Cette étude pourrait donc expliquer l’association établie entre des variantes du gène BAI3 et certains symptômes de la schizophrénie.   

 

QUELLES PERSPECTIVES PEUVENT ETRE ENVISAGEES GRACE A CE TYPE DE RECHERCHE ?

 Les résultats ainsi obtenus permettent de déchiffrer les codes de la formation des réseaux neuronaux, garants d’un cerveau fonctionnel, de générer des outils pour comprendre les bases moléculaires des maladies du cerveau, et ainsi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.